Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) обычно являются результатом восходящей инфекции из эндоцервикса, которая может привести к развитию эндометрита, сальпингита, параметрита, оофорита, тубоовариальных абсцессов и пельвиоперитонита. Причи­ны ВЗОМТ – возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП), такие как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, а также Mycoplasma genitalium, анаэробы и другие микроорганизмы. ВЗОМТ – общая причина заболеваемости женщин. Они выявляются у одной пациентки из 60 в возрасте до 45 лет при осмотре врачом общей практики. Лечение, начатое с опозданием всего лишь на несколько дней, существенно повышает риск осложнений (бесплодие, эктопическую беременность и хроническую тазовую боль), которые обусловливают значительные затраты на лечение. ВЗОМТ могут быть представлены как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их сочетаниями.
Значение воспаления двойственно. С биологической точки зрения это процесс защитно–приспособительного характера, направленный на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и восстановление поврежденной ткани; с клинических позиций – это болезнь, характеризующаяся не только местными, но и общими проявлениями: лихорадкой, изменениями состава белков крови, явлениями интоксикации, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и др. Морфологические изменения при воспалительном процессе складываются из трех взаимосвязанных фазовых компонентов – альтерации, экссудации и пролиферации. Альтерация – повреждение ткани, которое морфологически проявляется различного вида дистрофией и некрозом и характеризуется выбросом биологически активных веществ – медиаторов воспаления. Экссу­да­ция – это стадия, следующая за альтерацией. В этот период формируется воспалительный выпот («экссудат»), источниками которого могут быть кровь, лимфа и местные клетки ткани, в которой развивается воспалительный процесс. Форми­рование экссудата зависит как от микроциркуляторных изменений, так и от клеточных реакций, определяющих выраженность экссудации. Пролиферация является завершающей фазой воспаления. В очаге воспаления наблюдается пролиферация камбиальных клеток соединительной ткани, Т– и В–лимфоцитов, моноцитов, а также клеток местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления – мезотелиальных, эпителиальных клеток. Камбиальные клетки соединительной ткани в дальнейшем могут дифференцироваться в фибробласты, вследствие чего разрастается волокнистая соединительная ткань. В целом любое воспаление характеризуется: локализацией – паренхиматозное, интерстициальное (межуточное), смешанное; типом тканевой реакции – специфическое, неспецифическое; характером течения – острое (до 2 мес), хроническое; преобладанием того или иного компонента морфологических изменений – альтеративного, экссудативного, пролиферативного.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий в современном мире. Этим термином объединяют целый спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта. Обычно ВЗОМТ развивается как инфекция, восходящая с шейки матки или влагалища. В большинстве случаев ВЗОМТ присутствует сальпингит.
Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с частым отсутствием симптомов и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн. визитов к врачу, 200 тыс. госпитализаций и 100 тыс. хирургических вмешательств. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн. американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5% в год. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60–65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% – госпитализированных.
С развитием ВЗОМТ ассоциируется целый ряд факторов:
• молодой возраст
• наличие нескольких половых партнеров
• ЗППП в анамнезе (у пациентки или ее полового партнера)
• прерывание беременности
• введение внутриматочного средства в течение предшествующих 6 недель
• гистеросальпингография
• процедура оплодотворения in vitro
• эндометрит
• бактериальный вагиноз
• недавно появившийся новый половой партнер (в течение предыдущих 3 месяцев).
Особая роль среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, отводится C. Trachomatis. Этот патоген в настоящее время вышел на первое место среди всех возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, причем частота урогенитального хламидиоза (УГХ) постоянно растет. В США ежегодно регистрируется примерно 500 тыс. новых случаев этой инфекции, однако, по оценке Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), истинная частота УГХ в стране составляет 3–4 млн. случаев. Это связано с тем, что у 75–80% инфицированных женщин и 50% мужчин наблюдается бессимптомное течение заболевания.
Хламидии проявляют наибольший тропизм к клеткам цилиндрического эпителия, вызывая инфекции урогенитального тракта, органов дыхания, конъюнктивы глаз. В ряде стран установлено, что у мужчин при негонококковых уретритах хламидии выделяются в 40% случаев. У женщин при цервицитах хламидии выделяются в 36% случаев, а при эктопии шейки матки – в 47%. В Великобритании отмечен рост воспалительных заболеваний гениталий на 8,9%, подавляющее большинство из которых (от 40 до 50%) составляет хламидийная инфекция.
Основной путь инфицирования взрослых – половой, однако возможно заражение хламидиями бытовым путем. Хламидиоз относится к инфекционным заболеваниям, развивающимся на фоне приобретенного или врожденного иммунодефицита. К поражениям нижнего отдела урогенитального тракта относятся хламидийный уретрит, парауретрит, бартолинит, кольпит, цервицит. Последний является первичным и наиболее частым проявлением хламидийной инфекции. Однако клинические признаки цервицита – отечность и гиперемия шейки матки, специфические слизисто–гнойные выделения из половых путей – наблюдаются лишь у трети женщин. В большинстве же случаев течение инфекции – бессимптомное.
При восходящей хламидийной инфекции поражаются слизистая оболочка матки, труб; яичники, связочный аппарат матки, брюшина, печень. Самое частое проявление этой инфекции – хламидийный сальпингит. Его особенностью является длительное, подострое, стертое течение без склонности к «утяжелению» с отсутствием выраженного спаечного процесса в области органов малого таза. Наиболее опасным осложнением хламидийного сальпингита является бесплодие.
Следующим представителем микроорганизмов, вызывающих воспалительные заболевания половых органов (по частоте их выявления) являются мико– и уреаплазмы. Человек является естественным хозяином, по крайней мере, 11 видов микоплазм, из них три вида (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Urea­plasma urealyticum) способны вызывать воспалительные заболевания урогенитального тракта. Боль­шинство микоплазм является условно патогенными микроорганизмами. Отличительными признаками мико­плазм и уреаплазм являются отсутствие клеточной стенки и способность паразитировать на мембране клеток «хозяина». Урогенитальный микоплазмоз довольно широко распространен в человеческой популяции. Носительст­во Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum среди населения варьирует от 10 до 50%.Чаще всех микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью. Основной путь передачи инфекции – половой. Для развития инфекционного процесса важное значение имеет не столько сам факт наличия или отсутствия микоплазм, сколько широта и массивность их диссеминации. Немаловажную роль в развитии инфекции играет и вирулентность конкретного штамма. Среди здоровых лиц широко распространенным является бессимптомное носительство микоплазм. Во многих случаях они вызывают латентную инфекцию, которая под влиянием различных стрессовых факторов может перейти в хроническую рецидивирующую или острую форму. Существенно, что микоплазмоз, как моноинфекция, встречается лишь в 12–18% случаев, а в ассоциации с другими патогенными микробами – в 82–88%, в том числе с хламидиями – в 18–20% случаев. Окончательно доказана роль микоплазм в развитии уретрита, пиелонефрита и мочекаменной болезни (Ureaplasma urealyticum), а также послеродового эндометрита (Mycoplasma hominis).
Клинически ВЗОМТ характеризуются:
• билатеральной болезненностью внизу живота (боль иногда иррадиирует в нижние конечности);
• наличие патологических вагинальных или цервикальных выделений;
• лихорадкой (температура тела выше 38°С);
• патологическим вагинальным кровотечением (межменструальное, посткоитальное или кровотечение прорыва);
• выраженной диспареунией;
• чувствительностью или болезненностью шейки матки при бимануальном вагинальном обследовании;
• чувствительностью придатков матки при бимануальном вагинальном обследовании (с или без пальпируемых уплотнений).
Клиническая симптоматика ВЗОМТ не специфична. Предварительно установленный диагноз на основании клинических проявлений достоверен в 65–90% случаев по сравнению с лапароскопической диагностикой (однако лапароскопия также может иметь недостаточную чувствительность). Повышенный уровень лейкоцитов при микроскопии вагинального мазка ассоциируется с ВЗОМТ, но также может наблюдаться и у женщин с изолированной инфекцией нижних половых путей. Диагностическая лапароскопия позволяет взять материал с маточных труб и Дугласова пространства, что дает возможность оценить тяжесть состояния. Хотя этот метод был признан «золотым стандартом» диагностики ВЗОМТ, в 15–30% предполагаемых случаев заболевания лапароскопически признаки острой инфекции не обнаруживаются, несмотря на последующее выявление микроорганизмов в материале, взятом из маточных труб. Тем не менее, когда возникают подобные сомнения, лапароскопия может быть полезной для исключения иной патологии. Другим методом при дифференциальной диагностике ВЗОМТ является ультразвуковое исследование органов малого таза. С помощью допплер–сканирования можно выявить воспаленные и дилатированные маточные трубы и тубоовариальные образования. В некоторых случаях таким образом можно дифференцировать ВЗОМТ от острого аппендицита, однако недостаточно доказательств в пользу того, что данный метод может использоваться в качестве рутинной процедуры. Компьютерная и магнитно–резонансная томография может помочь в диагностике ВЗОМТ, вместе с тем данных доказательной медицины в пользу целесообразности их применения мало. Лейкоцитоз в анализе крови, повышенные СОЭ и/или уровень С–реактивного белка также свидетельствуют в пользу диагноза и могут быть показателем степени тяжести заболевания, но не являются специфическими признаками ВЗОМТ. Также недостаточно данных в пользу эндометриальной биопсии, как рутинного метода диагностики ВЗОМТ. Дифференциальную диагностику боли внизу живота у молодых женщин следует проводить с такими заболеваниями, как:
• эктопическая беременность
• острый аппендицит
• эндометриоз
• синдром раздраженного кишечника и другие желудочно–кишечные расстройства
• осложнения овариальных кист, например перекрут или разрыв
• инфекции мочевыводящего тракта
• функциональная боль (боль неизвестного происхождения).
С целью предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше. Большое значение для профилактики ВЗОМТ имеет выявление и лечение гонореи и УГХ. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта.
Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60% случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36% – легкое или среднетяжелое и лишь в 4% – тяжелое. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются:
• невозможность исключения патологии, требующей неотложного хирургического вмешательства (например, острого аппендицита);
• беременность;
• отсутствие ответа на пероральную антимикробную терапию или неспособность больной выполнять или переносить амбулаторный пероральный режим лечения;
• тяжесть состояния, тошнота, рвота, высокая температура;
• тубо–овариальный абсцесс или подозрение на него;
• иммунодефицит.
Спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен включать большинство потенциальных возбудителей, и прежде всего C. trachomatis и N. gonorrhoeae. Эффективность пероральных и парентеральных режимов была продемонстрирована во многих рандомизированных исследованиях. Работ по непосредственному сравнению пероральных и парентеральных режимов не проводилось. В случаях, когда лечение начинают с парентерального введения антибиотиков, через 24 часа после улучшения состояния пациентку можно переводить на пероральную терапию.
Решение о хирургическом лечении необходимо рассматривать при тяжелом состоянии больной, а также если диагностирован абсцесс в малом тазу. Последний необходимо дренировать и в зависимости от его расположения исключить возможные причины гнойного процесса – аппендицит или воспалительные заболевания толстого кишечника. С помощью лапароскопии можно достичь быстрого излечения болезни путем разделения спаянных поверхностей и установки дренажа. Аспи­рация тазовой жидкости под контролем УЗИ менее инвазивна и может быть одинаково эффективной.
Алгоритм лечения воспалительных заболеваний органов малого таза должен учитывать все звенья патогенеза заболевания [1,2,5,17]. При наличии повреждающего агента в ткани не происходит завершения заключительной фазы воспаления – регенерации, нарушается тканевый гомеостаз и формируется целый каскад вторичных повреждений. На первом этапе необходимо элиминировать повреждающий агент или в случае вирусной инвазии снизить его активность – с этой целью используются этиотропные препараты с учетом чувствительности. Схемы лечения ВЗОМТ должны обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных возбудителей, и прежде всего гонококков, хламидий, грамположительных кокков, неспорообразующих облигатных анаэробов, снижению активности и купированию вирусных поражений и т.д. В то же время следует предполагать и возможную резистентность микроорганизмов к традиционным антибиотикам.
В силу того, что практически ни одно лекарственное средство не активно против всех возбудителей ВЗОМТ, выбор антибактериальных препаратов в таких случаях сегодня основан на комбинированном применении антибиотиков с целью обеспечения перекрытия спектра основных, в том числе устойчивых возбудителей.
В комплекс лечения необходимо включать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Болезнен­ные ощущения, являясь мощным стрессовым фактором, приводят к перераздражению лимбико–ре­тикулярных структур. Огромное значение должно придаваться восстановлению морфофункционального потенциала поврежденных тканей: коррекции метаболических нарушений и последствий ацидоза, восстановлению гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, должен быть хорошо продуманным и достаточно продолжительным. Целесообразно проведение метаболической терапии, направленной на усиление тканевого обмена и устранение последствий гипоксии. С целью профилактики развития дисбактериоза в течение 10–14 дней возможно использование эу– и пробиотиков. При присоединении вирусной инфекции целесообразно использование интерферонов и иммуноглобулинов. Для улучшения микроциркуляции и оксигенации органов и тканей в комплекс лечения больных с ВЗОМТ необходимо включать антиагреганты и антикоагулянты.
Лечение ВЗОМТ является весьма сложной проблемой. В настоящее время наиболее широкое применение в клинической практике имеет препарат Азитрал (азитромицин) – полусинтетический антибиотик из группы макролидов, подкласса азалидов. Он является препаратом выбора для лечения ВЗОМТ у небеременных женщин и альтернативным средством для лечения этого заболевания в период беременности. Азитрал обладает широким спектром антимикробной активности. Он активен в отношении грамположительных кокков (Str. pneumoniae, Str. pyogenes, Str. agalactiae, стрептококков группы CF и G, Staph. aureus, Staph. viridans); грамотрицательных микроорганизмов (Neisseria gonorrheae, Gardnerella vaginalis, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B. parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducrei, Compilo­dacter jejuni); анаэробных микроорганизмов (Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostrepto­coccus spp.), внутриклеточных возбудителей (в том числе Chlamydia trachomatis, Micoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum), а также Treponema pallidum, Borrelia burdorferi. Произ­водимый фармацевтической компанией «Shreya Life Sciences», Азитрал (азитромицин) аналогичен оригинальному азитромицину – первому представителю подгруппы азалидов из группы макролидных антибиотиков, используемого в лечении урогенитального хламидиоза на протяжении более чем 10 лет. Препарат азитромицин был синтезирован из молекулы эритромицина А путем введения метилированного азота в положение 9а лактонного кольца. Созданное таким образом 15–членное кольцо обладает принципиально иными характеристиками по сравнению с исходной молекулой.
Азитромицин обладает целым рядом уникальных свойств, обеспечивающих ему преимущества по сравнению с антибиотиками других групп:
• лучшим всасыванием и бoльшей биодоступностью (около 37%), обусловленным более высокой, чем эритромицин, стабильностью в кислой среде желудка;
• бoльшим объемом распределения за счет высокой способности после всасывания быстро проникать из плазмы в ткани;
• способностью длительно (в течение 5–7 дней) сохранять высокую концентрацию в тканях;
• широким спектром антимикробной активности, в том числе направленной против внутриклеточных возбудителей, включая Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
Широкий спектр, длительное сохранение терапевтических концентраций азитромицина в тканях предстательной железы, матки, цервикального канала при его назначении по методике пульс–терапии по 1,0 г однократно перорально в 1–7–14–й дни приема позволяют рассматривать его, как эффективное средство в комплексной (наряду с иммуно–, ферменто–, физиотерапией и местным лечением) терапии ВЗОМТ. При разработке методики пульс–терапии В.В. Чеботарев (2004) исходил из данных о том, что после однократного приема 1,0 г азитромицина (Азитрала) его концентрация в течение недели в ткани предстательной железы и матки превышает МПК для C. trachomatis (0,125 мкг/мл) в 42,5 раза, а в цервикальном канале – в 12 раз, что является терапевтической концентрацией для лечения этой инфекции. Более того, даже спустя 2 недели терапевтическая концентрация азитромицина в ткани предстательной железы превышает МПК для C. trachomatis в 13,6 раз.
Благодаря особенностям фармакокинетики и своеобразному спектру антимикробного действия, охватывающему основных возбудителей инфекций мочеполового тракта, азитромицин является препаратом первого выбора в терапии воспалительных заболеваний малого таза и обеспечивает эффективное лечение сочетанных инфекций.
Отличительной особенностью Азитрала явля­ют­ся его фармакокинетические свойства, позволяющие:
• быстро всасываться из плазмы в ткани и клетки макроорганизма;
• проникать внутрь фагоцитарных клеток и транспортироваться с ними в очаг воспаления;
• создавать высокие и стабильные терапевтические концентрации в инфицированных тканях, сохраняющиеся в течение 5–10 дней после прекращения приема препарата;
• обеспечивать длительный период полувыведения, составляющий 34–68 часов;
• оказывать постантибиотический эффект.
Таким образом, уникальный фармакокинетический профиль Азитрала обеспечивает одноразовый суточный прием и высокую комплаентность терапии.
Исследования показали, что клиническая эффективность азитромицина, назначаемого в разовой дозе 500 мг в течение 3 дней, сопоставима с эффективностью большинства широко применяемых антибактериальных средств, что позволяет в 2–3 раза сократить обычный курс антибиотикотерапии.
Особого внимания заслуживает фармакоэкономическая оценка действия препарата. Несмотря на то, что азитромицин зарекомендовал себя эффективным и безопасным антибиотиком для лечения инфекций передающихся половым путем, его назначение нередко ограничивает относительно высокая цена. Однако сама по себе цена является неинформативной и часто вводит в заблуждение. Одним из важнейших фармакоэкономических показателей, определяющих выбор антибиотика, является соотношение стоимость/эффективность. Оно вычисляется, как отношение стоимости лекарственного лечения (для пероральных препаратов она равна стоимости курсовой дозы) к доле успешно пролеченных больных. Многие исследования показывают, что несмотря на то, что азитромицин стоит дороже, чем другие антибактериальные препараты, лечение с помощью однократного приема азитромицина экономически эффективно. Следует обратить внимание на то, что Азитрал среди существующих препаратов азитромицина являет оптимальное соотношение цена/качество.
Таким образом, по данным клинических исследований и подводя итог вышеизложенному, азитромицин (Азитрал) является одним из наиболее эффективных и безопасных антибиотиков для лечения инфекций, передающихся половым путем. Его высокая клиническая эффективность в реальной медицинской практике обусловливает высокую экономическую значимость и выдвигает этот антибиотик в число основных средств для лечения заболеваний, передающихся половым путем. Кроме того, в комплекс терапии воспалительных заболеваний половых органов женщин необходимо включение лекарственных средств, нормализующих дисбиоз влагалища, к которым относятся препараты флуконазола. Совер­шенно очевидно, что необходимо проведение дальнейших исследований и разработка самых современных схем и методов терапии генитальных инфекций.